ראשי » דם טבורי - גנטיקה, כתבות-מרכזיות-ראשי » הצלחת אימונותרפיה קשורה בשונות של הגידול הסרטני

הצלחת אימונותרפיה קשורה בשונות של הגידול הסרטני

מחקר חדש מראה: מחקר מראה שככל שתאי גידול סרטני נחלקים ליותר תתי-סוגים, יכולת מערכת החיסון להלחם בהם פוחתת .

על פי ממצאי מחקר חדש ככל שקיימת הטרוגניות גבוהה יותר בתת הסוגים של הגידול הסרטי, מערכת החיסון תתקשה במלחמה בגידול המלנומה, ומכאן שפוחת הסיכוי להצלחת אימונותרפיה 

כשאר אנו ניצבים בפני כמה אתגרים בו זמנית, טבעי שהיכולת שלנו לטפל בכולם במידה גבוהה של אפקטיביות תפחת. ממצאי מחקר חדש שבוצע על ידי מדני מדעני מכון ויצמן למדע העלה שהדבר תקף גם לגופנו בהקשר של המערכת החיסון. המדענים הראו שככל שתאי גידול סרטני מסוג מלנומה נחלקים ליותר תתי-סוגים – כאשר כל תת-סוג מהווה “משימה” בפני עצמה – יכולת מערכת החיסון להילחם בהם ביעילות פוחתת. יתרה מכך, גם הסכוי להצליח להלחם בתאי הסרטן באמצעות טיפולים חדשניים שמטרתם לשפר את היכולת של מערכת החיסון להילחם בסרטן, פוחתים מאד ככל שהגידול הסרטני הטרוגני יותר. ממצאי החוקרים עשויים לסייע בהתאמת טיפול לחולי סרטן, ופותחים את הדלת בפני פיתוח חיסונים לסרטן בהתאמה אישית.

הטרוגניות התאים משפיעה על היכולת לטפל בתאי הסרטן. איור באדיבות מכון ויצמן למדע

הטרוגניות התאים משפיעה על היכולת לטפל בתאי הסרטן. איור באדיבות מכון ויצמן למדע

חרף ההצלחות בהחלמה מסרטן מלנומה באמצעות שימוש באימונותרפיה המשתמשת בתאי המערכת החיסונית שלנו עצמנו למלחמה יעילה בסרטן, חלק משמעותי מהטופלים אינם מגיבים לטיפולים אלו בשל גורמים בלתי ברורים. עקב מספר  מחקרים שהוכיחו קשר ישיר בין הצלחת הטיפול ו”עומס המוטציות” בגידול (Tumor Mutational Burden), מדענים משערים כיום כי ככל שיש יותר מוטציות בתאים הסרטניים, סיכויי ההצלחה של הטיפול גבוהים יותר. יתר על כן, קיימות חברות אשר מציעות טיפולים יקרים שמטרתם להגדיל את מספר המוטציות בחולים בעזרת חשיפה לקרינה או עיכוב מנגנוני תיקון של הדי-אן-אי על מנת להפוך אותם למועמדים טובים יותר לאימונותרפיה. ואולם למרות שתפיסה זו השתרשה בקרב רופאים, לא הוצג עדיין קשר סיבתי, וקיימים בהחלט מקרים שבהם עומס המוטציות נמוך, אך התגובה לטיפול טובה ולהפך. מאידך מחקרים אחרים  מציגים קשר מתאמי שלילי בין הצלחה בטיפול למידת ההטרוגניות של הגידול, כלומר כמה תתי-סוגים של תאים הוא מכיל. על מנת להכריע בסוגיה, פיתחו פרופ’ ירדנה סמואלס מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא במכון ויצמן בצוותא עם צוות החוקרים ד”ר יוחאי וולף וד”ר אוסנת ברטוק מהמעבדה של פרופ’ סמואלס, שותפיה למחקר, מערכת ניסויית שבודקת אילו גורמים משפיעים על הצלחת הטיפול. לצד מדענים אלו, השתתפו במחקר גם הפרופסור איתן רופין מהמכונים הלאומיים לבריאות של ארצות הברית (NIH), הפרופסור לאה אייזנבך מהמחלקה לאימונולוגיה וד”ר ישי לוין מהמרכז הישראלי הלאומי לרפואה מותאמת אישית , ממכון ויצמן למדע,  פרופ’ אריה אדמון מהפקולטה לביולוגיה בטכניון ופרופ’ צ’רלס סוונטון מהמחלקה לאונקולוגיה רפואית ביוניברסיטי קולג’ לונדון, הפרופסור מרטין ל. מילר מהמכון הבריטי לחקר הסרטן באוניברסטת קיימברידג’, והפרופסור אלי פיקרסקי ממרכז לאוטנברג לאימונולוגיה וחקר הסרטן בבית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה.

צוות המדענים חשפו בשלב ראשון תאי מלנומה של עכבר לגורם מרכזי בהיווצרות סרטן זה – קרינת על-סגול בגל בינוני. חשיפה זו נעשתה על מנת להגדיל את מספר המוטציות בתאים אלה וגם את השונות בין התאים (הטרוגניות). החוקרים התפלאו לגלות כי אחרי שהוזרקו לעכברים בריאים, התאים שהוקרנו התרבו בקצב מהיר ואגרסיבי יותר מתאי המלנומה המקוריים, על אף שהיה בהם עומס מוטציות גבוה יותר. בנוסף, שלא כתפיסה המקובלת בתחום, למרות עומס המוטציות, תאים אלה הגיבו פחות לאימונותרפיה בהשוואה לתאים המקוריים. החוקרים שיערו שהסיבה לכך נובעת מהעלייה בהטרוגניות שהתרחשה בד בבד עם העלייה במספר המוטציות.

מכיוון ששני המשתנים – עומס מוטציות והטרוגניות – כרוכים זה בזה, חיפשו המדענים חיפשו דרך לבודד את שני המשתנים – עומס מוטציות והטרוגניות כיוון שמשתנים אלה כרוכים אחד בשני. לכן, המדענים נטלו תאים בודדים מתרבית התאים ה”אגרסיבית” ויצרו מכל תא בודד תרבית תאים חדשה. כך יצרו המדענים 22 תרביות שבכולן ההטרוגניות נמוכה, בעוד עומס המוטציות אקראי. המדענים הופתעו לגלות שכשהזריקו את תרביות התאים החדשות לעכברים בריאים, קצב הגידול היה נמוך ביותר, והגידולים נדחו גם ללא טיפול אימונותרפי. במלים אחרות, על אף שמספר המוטציות היה אקראי, התוצאה הייתה דומה בכל המקרים. כדי לוודא שדחיית הגידולים אכן נבעה מפעולת המערכת החיסונית של העכברים ולא מגורמים אחרים, הזריקו החוקרים את תרביות התאים לעכברים עם מערכת חיסונית מוחלשת וראו כי הפעם הם גדלים במהירות.

הדוקטור וולף מציין שמפאת העובדה שטיפולים אימונותרפיים מתמקדים בתאי T של המערכת החיסונית שביכולתם להשמיד את תאי הגידול,המדענים לא הסתפקו בעכברים עם מערכת חיסונית מוחלשת. ולכן מציין וולף “החדרנו את התאים גם לעכברים שהונדסו באופן ספציפי לרמת פעילות נמוכה של תאי T. התוצאות היו דומות. לאחר מכן שלפנו תאי T מהגידולים השונים וראינו שרמות הפעילות שלהם היו גבוהות בהרבה בגידולים ההומוגניים בהשוואה לאלו שנוצרו מתרבית האם ההטרוגנית”. החוקרים הופתעו לגלות שבעוד שבגידולים הומגניים תאי T נכנסו לתוך ליבת הגידול, באלו ההטרוגניים הם נותרו מחוץ לגידול ונרשמה נוכחות רבה יותר של תאי T מסוג אחר שמדכאים את פעולת המערכת החיסונית.

הדוקטור ברטוק מוסיפה : “הראינו מה קורה בשני מצבי קיצון – מצב מאוד הומוגני ומצב מאוד הטרוגני, אך מה לגבי מצבי ביניים?. לשם כך יצרנו עץ פילוגנטי הממפה את הרכב התאים בתרבית ההטרוגנית ואת התפתחותם של תת-סוגי התאים על ציר הזמן. קיבלנו עץ בעל ששה ענפים, ובהסתמך עליו הרכבנו בצורה מבוקרת ‘קוקטיילים’ תאיים ברמות הטרוגניות משתנות שאותם הזרקנו לעכברים”. בהתאם להשערות, הגידולים ההומוגניים יותר נדחו בקלות יחסית על-ידי המערכת החיסונית של העכברים, בעוד שהגידולים ההטרוגניים, צמחו מהר יותר – וקצב הגידול גבר ככל שההטרוגניות גדלה.

לסיכום מציינת הפרופסור סמואלס “הראנו שמספר תת-סוגי התאים והמיקום שלהם על העץ הפילוגנטי הם מדד עוצמתי ורלוונטי יותר באופן משמעותי, בהשוואתו לעומס המוטציות כשרוצים לנבא הצלחה טיפולית בסרטן מסוג מלנומה. כשניתחנו בעזרת המדד נתונים שהתקבלו מחולי מלנומה שעברו אימונותרפיה, קיבלנו תוצאות חד-משמעיות: מתאם גבוה להצלחה בטיפול.” היא מוסיפה ומציינת כי מבחינת החוקרים “זוהי רק תחילת הדרך – המערכת הניסויית שפיתחנו תשמש אותנו לעוד שנים רבות, ותסייע לנו לפתח פרוטוקולים לחיסונים מותאמים-אישית לחולי סרטן”.