מחסור בויטמין D ואוטיזם

גורמים סביבתיים

נתחיל סקירה זו בנושאים שלא השתנו לרעה. בשנות החמישים והשישים, ריסוסי חקלאות היו הרבה יותר פרועים מאשר כיום. השתמשו בפחמימנים כלוריים כמו די.די.טי, דיאלדרין, אנדרין ודומיהם. השתמשו בזרחנים אורגניים כמו פרתיון, פוספמידון, מלטיון ואחרים. אמנם כיום יש רעל הרבה יותר חזק בשם טמיק, אבל השימוש בו, לפחות לפי ההוראות של הגנת הצומח, די נדיר. לפיכך, לא רעלי החקלאות אשמים בעליה בשכיחות המחלה.

זיהום האוויר הרבה יותר מצוי ולאין ערוך יותר חמור ממה שהיה לפני כמה עשרות שנים. אבל, בערים שונות במזרח הרחוק, שם זיהום האוויר מתחבורה קשה עוד יותר, לא מדובר  על מגיפה של אוטיזם. יש, כפי הנראה, לפחות שלוש השפעות סביבתיות שהשתנו לרעה בעשור או בשני העשורים האחרונים: שתיית מים מופלרים (2), ריבוי של חיסונים ובכלל זה חיסון משולש עם תמירוסול (3), שהיא תרכובת של כספית אתילית רעילה ביותר ומחסור בויטמין D (1) שנוצר בגלל אזהרות חוזרות ונשנות של הממסד הרפואי ונספחיו, שלא להיחשף לשמש כלל.   במאמר הקודם בחוברת זו נסקרו ההשלכות, קשות מאין כמותן, של אי חשיפה לשמש לריבוי תחלואה ותמותה מסרטן (4). מאמר זה ידון בעיקר בהשלכות של הימנעות מחשיפה לשמש על התפתחות המוח של עוברים ותינוקות והשלכותיה על ריבוי אוטיזם.

ויטמין D ואוטיזם

למחלת האוטיזם יש רקע גנטי. אם היא מופיעה אצל ילד שיש לו אח תאום זהה,  הסיכון  שגם האח השני יחלה הוא בין 40 ל-90%. אצל תאומים לא זהים, הסיכון שילד אחד יחלה והשני לא הוא  בין 0 ל-10%, כמו בשאר אוכלוסיית הילדים (5). אבל, ביחד עם הרקע הגנטי, ועם חשיבות הרבה יותר גדולה, עומדות השפעות סביבתיות. מסתבר, שמחסורים בויטמין D אצל האם בזמן ההריון ואצל תינוקות בגילאים היותר צעירים, מהווים השפעה סביבתית רבת חשיבות להתפתחות אוטיזם (6).

ויטמין D בצורתו הפעילה בגוף, קלציטריול, הוא נוירוסטרואיד רב עוצמה שיש לו תפקידים קריטיים בהתפתחות המוח.  בדומה לשאר ההורמונים הסטרואידיים בגוף, לגוף אין שליטה על כמויותיו. אין הגוף יכול לסנתז אותו מרכיבי תזונה שונים כפי שהוא עושה עם שאר ההורמונים – רק התנהגות האדם יכולה להשפיע על רמותיו בגוף. התנהגות זו יכולה להיות בשני מישורים – חשיפה מספקת לשמש שתורמת את החלק היותר רב של ויטמין זה לגוף, ונטילה של תוספים שלו. מחקרים מלמדים בבירור שאי חשיפה לשמש מורידה את רמות הקלציטריול בסרום ועקב כך, וביחד עם גורמי הסיכון האחרים שהוזכרו,  יש עליה דרמטית בשכיחות האוטיזם (7).

בשילוב עם הנטייה הגנטית, קלציטריול הוא נוירוסטרואיד רב עוצמה שיש לו תפקידים  קריטיים בהתפתחות המוח של עוברים ושל תינוקות.  חשיפה לשמש מעלה במידה דרמטית את כמויות הקלציטריול בפלזמה ועם רמות כאלו, יש לקלציטריול את מלוא התועלת המצופה ממנו.

לאסטרוגן ולטסטוסטרון יש השפעות מאוד שונות על המטבוליזם של קלציטריול בגוף. בגלל הבדל זה, יש פי 3 יותר ילדים אוטיסטים מאשר ילדות.  היכולת הקוגניטיבית  קשורה אף היא ברמות של הקלציטריול – מחסור בו פוגע ביכולת זו כמו גם במערכת החיסונית של האדם (8). קלציטריול מצמצם את היצירה של ציטוקינים מעוררי דלקות במוח, ריבוי שלהם תמיד קשור בהפרעות קוגניטיביות. בניסוי עם חולדות נמצא שאם לחולדות האמהות היה מחסור של ויטמין D, גורים שלהם נולדו עם חלקים מסוימים מוגדלים  במוח, בדומה  למה שיש לילדים אוטיסטים.

הגלוטטיון,  מרכיב אנטיאוקסידנטי מרכזי בגוף, תלוי אף הוא בין השאר ברמת ויטמין D. גלוטטיון עוזר לגוף להפטר מרעלים שונים, כמו למשל כספית. מחסור בחומר זה מסביר את עובדת הימצאות רמות גבוהות של כספית אצל ילדים אוטיסטים, ביחד עם העובדה שעד שנת 2002, חברת אלי לילי ייצרה חיסון משולש שהכיל כספית אתילית ברמה הרבה יותר גבוהה מהסף המכסימלי של כספית שלא גורם נזק, אם בכלל יש סף כזה (4).

נוסחאות מולטיויטמינים שמכילות ויטמין D  ונלקחות על-ידי נשים הרות, מפחיתות את הסיכון להוולדות ילדים אוטיסטים, אבל זה לא יחליף את אור השמש. תצפיות מלמדות שיותר ילדים אוטיסטים נולדים בחודשי החורף, בייחוד בחודש מרס, בו יש, בארצות צפוניות בעיקר, את הרמה היותר נמוכה של ויטמין D בסרום.  לצבע העור יש השפעה רבה ביותר על קליטת ויטמין D. תושבי אפריקה שחורי העור זוכים להגנה מפני חשיפת יתר של קרינת השמש UVB. אבל, כאשר אותם אנשים חיים באזורי אקלים צפוניים, כמו למשל בחלקים הצפוניים של ארה"ב, בקנדה או בצפון אירופה, הם מועדים יותר מן הלבנים לסבול ממחסור בויטמין D. מאחר וב-20 השנים האחרונות חלה עליה דרמטית בשכיחות האוטיזם, ברור שלא גורמים גנטיים לבדם, אלא השילוב עם השפעות סביבתיות, הוא זה שהביא לתוצאות כה קשות. הגורם הגנטי היותר משמעותי להתפתחות מחלה זו הוא גן שקשור לייצור הסופי של קלציטריול, הצורה של ויטמין D בגוף, אבל כמותו של זה מותנית יותר בחשיפה לשמש, פחות בפגיעה בגן.

מבין כל הנוירוסטרואידים המשפיעים על התפתחות המוח, קלציטריול הכי פחות מובן.  הוא כונה בשם "הנוירוסטרואיד שנשכח", אבל שכחה כזו עולה ביוקר. הוא מווסת גדילה של עצבים וקולטנים לגביו נוצרים במוח העובר כבר בשלבי ההתפתחות הראשונים שלו. הוא מגן על העצבים, יש לו השפעה נוגדת לאפילפסיה ועם מספר נוירוטרנסמיטורים והורמונים אחרים במוח, הוא משפיע גם על התנהגות. חשיבות עליונה ביותר יש להימצאותו של ויטמין זה בזמן הריון.  מסתבר שגנים הקשורים לאוטיזם קשורים גם לקידוד חלבונים המעורבים בחילוף החומרים, קטבוליזם (פעולות פירוק בגוף), הובלה וקשירת קלציטריול.  אצל ילדים אוטיסטים נמצאו גם הפרעות לא תקשורתיות עם הסביבה, הפרעות כמו מתח (טונוס) שרירים  נמוך, פעילות מופחתת, התפתחות מוטורית מאוחרת, חוסר קשב ותמותה גבוהה יותר. יש להם קשרים חברתיים פחותים. בניגוד לכך, יש הפרעה אחרת המכונה וויליאמס סינדרום. להם יש לעיתים עודף קלציטריול במשך מספר חודשים בחייהם. בהיפוך ממה שקורה אצל אוטיסטים, יש להם קשרים חברתיים רבים יותר (9).

ויטמין D

למרות שמו, ויטמין D איננו ויטמין. זהו חומר ייחודי במטבוליזם של האדם שמרבית כמותו נוצרת בעור ולא נאכלת. 90% ממאגרי ויטמין D בגוף מקורם בעור. רבים על-פני כדור הארץ מנסים לפתור את בעיית הצורך בו על-ידי אכילה ולא עם חשיפה לשמש. נוהג זה חדש בהתפתחות האדם והתפתחות המוח שלו. עם שינוי כזה, צריכת הויטמין באכילה צריכה לפצות על הכמות שלא נוצרת בגלל אי חשיפה לשמש. אבל הייצור של ויטמין D בעור מהיר ונמרץ ועד מהרה הוא עובר בהרבה את קצובת המזון היומית המוצהרת. היום, רופאים רבים ממליצים על 2000 ועד 4000 יחב"ל ויטמין D ולא הכמות של  200 עד 400 יחב"ל שמופיעה בקצובת המזון. חשיפה של מרבית הגוף למשך 20 דקות, כמו שקורית עם בגדי ים של גברים ונשים, מעשירה את הגוף ב-20,000 יחב"ל שנוצר ומתפזר בגוף במהלך 24 שעות (10).  זה שווה ערך לשתיית 200 כוסות חלב או נטילת 50 טבליות מולטיויטמינרל מסוג פרהנטל ביום.

בכל מהלך האבולוציה אנשים נחשפו למידה רבה של שמש – כעת לא. מאז תחילת שנות השמונים השתרשה עמוק בתודעה האנושית הדעה שיש להיזהר מהשמש. באותן שנים החלה העלייה בשכיחות האוטיזם, בדיוק במקביל להפצת ההמלצות להימנע מחשיפה לשמש (11).

רק לאחרונה מתחילים להתפרסם מחקרים על הסיכון העצום שאנשים נוטלים על עצמם בגלל פחד מחשיפה מתאימה לשמש. יש אפילו משרדי בריאות ואגודות למלחמה בסרטן הממליצות שלא להימצא בשמש בכלל. במאמר הקודם על ויטמין D המופיע בחוברת זו כבר דובר על התוצאות של הנחיות כאלו, סטטיסטיקה מארה"ב מלמדת שכל שנה נפטרים שם 15,000 אנשים מסרטני עור שחלקם נוצרו בגלל חשיפה לשמש, אבל כל יום !!!  מתים בארה"ב 15,000 אנשים מסוגי סרטן אחרים של איברים פנימיים שחלק ניכר מהסיבות להופעתם הן בין השאר מחסור בויטמין D (12).

גופים כמו ההסתדרות הרפואית בארה"ב והמועצה המדעית שלה החלו להזהיר מפני סכנת החשיפה לשמש החל משנת 1989. בשנת 1999 האקדמיה האמריקאית לילדים הרחיקה לכת עוד יותר והמליצה לאמהות להרחיק כליל את הילדים מחשיפה לאור שמש ישיר, גם בעזרת ביגוד מתאים וגם עם קרמים מגיני קרינה למיניהם (13). אף אחד לא טרח ליידע את האמהות  ואת כלל הציבור, שדרך זו חושפת ילדים לאוטיזם, ואת כלל הציבור למחלות סרטן, מחלות לב ואין סוף צרות אחרות. זאת ועוד, למרות האזהרות מפני חשיפה לשמש, איש לא טרח לעדכן את קצובות המזון היומיות עבור ויטמין D – הן נשארו על 200 יחב"ל ליום, פי 100 פחות ממה שאדם קולט עם חשיפה של 20 דקות לאור שמש מלא ללא התמרחות.

בניגוד לכל שאר ההורמונים הסטרואידליים, הגוף לא מייצר ויטמין D מחומרי גלם כמו כולסטרול. ויטמין D דרוש לא רק לשמירה על משק הסידן ועל העצמות בגוף. האנזימים שאחראים על ייצור ויטמין D בגוף ועל ייצור הקלציטריול ברקמות מחומר המוצא לא מסוגלים לפעול יותר ממה שחומר המוצא הנוצר בעור מאפשר להם. כמות הקלציטריול  בדמה של אישה הרה תלויה בעיקר במידת חשיפתה לשמש, גם לנטילת ויטמין זה כתוסף מזון. התנהגותה של האם תכתיב במידה רבה את התוצאה, אם ייוולד לה ילד בריא ונורמאלי או ילד אוטיסט ועם הפרעות מוחיות שונות (14).

קלציטריול והתפתחות המוח

ביחד עם הורמונים סטרואידים אחרים, קלציטריול נקשר לקולטנים שפועלים על גנים. עד כה זוהו כ-200 גנים שונים שקשורים לקלציטריול ובזאת לא תמה הרשימה.  אם נוצר די ויטמין D בעור או  שהוא נאכל, אז ורק אז, מרבית אברי הגוף מייצרים את הקלציטריול הדרוש להם ואין הם זקוקים להספקה שלו מן הכליות. המוח הוא איבר כזה ומתחילת התפתחותו הוא זקוק לקלציטריול (28). בכל חלקי המוח נמצאים אנזימים הדרושים ליצירת קלציטריול (15).

רמת הקלציטריול בסרום של עוברים עולה ב-50-100% בשלישון השני ובעוד 100% בשלישי  (16).  האנזימים הדרושים ליצירת קלציטריול בשליה של העובר גדלים בכמותם כבר מתחילת ההריון והלאה. הקלציטריול מזרז גדילה של תאי עצב. בניסויים עם בעלי חיים שחסרו ויטמין D נמצאו תהליכי אפופטוזיס  בתאי המוח ויש  פחיתה במספר הגנים שמעורבים במבנה הנאורונים הקשורים בתנועה, ערנות, למידה וזיכרון.  אפילו אם יש מחסור בויטמין D בסוף ההריון, כבר יש פגיעה בוולדות (17). חוקרים מצרפת מצאו שחוסר ויטמין D פוגע במבנה של 36 חלבונים הקשורים להתפתחות המוח. יש גדילה מופרזת של המוח, כפי שקורה אצל ילדים אוטיסטים (18).

עם חוסר ויטמין D יש פגיעה גם במערכות החיסוניות. אצל אוטיסטים יש אנומליות בתאי –T ועודפי ציטוקינים (19), מצב זהה למה שקורה בחוסר ויטמין D. אם מספקים את הויטמין מוקדם, חלק מן הנזקים ניתנו לתיקון (20). נתון זה מעורר תקוה שאם יתנו לילדים אוטיסטים ויטמין D כמה שיותר מוקדם, יחול שיפור במצבם.

הן במוח והן בדם של אוטיסטים יש הוכחות להתפתחות מצב דלקתי ולסטרס חימצוני. לקלציטריול יש יכולת אנטי דלקתית רבת עוצמה והעלת רמתו בכל גיל שהוא תצמצם את ייצור עודף הציטוקינים במוח. עודף כזה תמיד קשור עם הפרעות קוגניטיביות. לקלציטריול יש סדרת פעולות חיוביות במוח כמו צמצום כמות הסידן שפוגעת במוח והגדלת כמות הגלוטטיון שם, תהליך שגורם לצמצום כמות הציטוקינים מעוררי שלקות (21). הרעלת מתכות כבדות תמיד פוגעת בייצור הגלוטטיון, רמתו יורדת ויש פגיעה מוחית ובכלל זה אוטיזם. גלוטטיון פועל גם כסופח מתכות רעילות כמו כספית, קדמיום וניקל (22).

אוטיזם

אם כי הנושא של קשר בין חוסר ויטמין D לבין הפרעות קוגניטיביות לא נחקר אצל ילדים, יש מחקרים כאלו לגבי מבוגרים (23,24). במחקר בו נטלו חלק 337 חולים שסבלו מהפרעות מנטליות, נמצא אצלם מחסור חמור בויטמין D (25). הועלתה הסברה שאנשים אלו לא מסתובבים בחוץ כמו אנשים בריאים וזו סיבת המחסור בויטמין D אצלם, אבל נמצאו הוכחות גם למצב הפוך – חוסר ויטמין D נטל חלק בפיגור השכלי שלהם.

לתינוקות ממליצים לתת ויטמין D. נמצא שאצל תינוקות בנים שקיבלו 2,000 יחב"ל ויטמין D ליום בשנת חייהם הראשונה, היתה שכיחות פי 4 נמוכה יותר לאוטיזם. זה לא קרה אצל בנות. יש לזכור שהשכיחות של אוטיזם אצל בנים היא 3-4  פעמים יותר מזה שאצל בנות. לאסטרוגן ולטסטוסטרון יש השפעות שונות לחלוטין על המטבוליזם של ויטמין D בגוף – אסטרוגן עוזר בהעלותו את רמת הקלציטריול, טסטוסטרון לא (26). זו הסיבה שעקב השוני בכמויות הורמונים אלו בזמן הריון אם זה ילד או ילדה, יותר בנים מבנות נולדים עם אוטיזם.

בנוסחאות מולטיויטמינים יש כמויות די נמוכות של ויטמין D. למרות זאת, עם מתן של נוסחאות כאלו לילדים, היה שיפור מה ביכולת הקוגניטיבית שלהם. שיפור  יותר ניכר היה אצל אותם ילדים שסבלו מלכתחילה ממחסור בויטמין D. שיפור נמצא לא רק עם מתן ויטמין D אלא גם עם מתן חומצות שומן אומגה-3. אלו עוזרות להפרדת קלציטריול מחלבון קושר ויטמין D וזה קורה גם אם נוטלים אותן ברמה פיזיולוגית ולא רק ברמה טיפולית (27). כך יש עליה ברמת קלציטריול חופשי במוח. לנשים הרות שצרכו דגים כמו סלמון, הרינג וסרדינים נולדו פחות ילדים אוטיסטים לעומת האחרות שלא אכלו דגים כאלו. דגי מים מתוקים לא עוזרים. שמן כבד דגים מכיל ויטמין D אבל גם כמות רבה מאוד של ויטמין A שמפריעה למטבוליזם של ויטמין D. כללית, לנשים שאכלו  דגים נולדו וולדות עם משקל לידה גבוה יותר והייתה פחות לידה של פגים. היו גם הבדלים לרעה מבחינת I.Q , יכולת ורבלית פחותה יותר ופחות חברתיות עם צריכת פחות אומגה-3, תופעות שדומות לאלו  של אוטיסטים אם כי הרבה יותר מתונות. יש מקורות טובים לחומצות שומן אומגה-3 גם במזונות צמחיים כמו זרעי פשתן ואגוז מלך. יש גם כמוסות של חומצת שומן DHA ממקור של אצות ים מיקרוסקופיות, לא רק מדגים. יש כיום גם טבליות של ויטמין D ממקור שלך אצות ים מיקרוסקופיות.

בארה"ב נמצא קשר מסוים בין שכיחות אוטיזם לבין קו רוחב צפוני. במדינות צפוניות כמו ניו-ג'רסי יש שכיחות היותר גבוהה של אוטיזם – השכיחות  הכי נמוכה היא במדינת אלבאמה. בדרום יש יותר ימי שמש וכך יש רמה גבוהה יותר של ויטמין D למתגוררים שם. מצבם של ילדים אוטיסטים היה גם טוב יותר בימי קיץ – השיפור הכי ניכר חל איתם כאשר הם היו במחנות קיץ בהם הייתה להם פעילות רבה עם פחות בגדים, פעילות כמו שחיה, מחנאות ועוד.

נמצא שילדים שגדלו במשפחות עשירות היו  מועדים יותר לסבול מאוטיזם. הם לבשו ביגוד יותר מוקפד והתמרחו יותר עם כל חשיפה לשמש. חוסר ויטמין D   גרם  גם ליותר מחלות בדרכי הנשימה, כולל דלקת ריאות ואסתמה. קורלציה כזו בין מחלות כאלו לבין אוטיזם נמצאה ביפן. בין אותם תינוקות שאושפזו בשנת חייהם הראשונה עם מחלות ריאה היו יותר מקרים של אוטיזם בהמשך. לתינוקות שינקו היה פחות אוטיזם יחסית לאלו שצרכו נוסחאות מזון, אבל כאשר הם הפסיקו לינוק, אם לא היה להם מספיק ויטמין D ממקורות אחרים, הגנה מוקדמת זו חלפה. אוטיזם בילדים מתגלה בדרך כלל בגילאי 14-24 חודשים. בגילאים אלו ילדים חשופים יותר גם לחיסונים וגם שותים יותר משקאות קלים בהם חסר ויטמין D, כמו גם כל רכיב תזונה אחר.

דיון ומסקנות

המצב הזה של שכיחות גבוהה יותר של אוטיזם כאשר יש מחסור בויטמין D קל לפתרון. שכיחות גבוהה יותר שיש אצל תאומים זהים מלמדת שיש גם קשר גנטי של כשל מולד במטבוליזם של ויטמין D – לכן כל כך חשוב לדאוג שלאף ילד לא יהיה מחסור כזה. אצל בני אדם שחורי עור, אם הם גרים בארצות צפוניות, יש שכיחות גבוהה יותר של אוטיזם – להם קשה יותר לקלוט די קרני  שמש יחסית לבהירי עור. דרושים יותר מחקרים שיתייחסו להבדלים בשכיחות של אוטיזם בין תושבי ארצות צפוניות לדרומיות, בין תושבי הרים בהם יש יותר קרינה לבין תושבי עמקים, בין תושבי ערים עם זיהום אויר שחוסם קרני שמש לבין תושבי כפרים, אבל חשוב לדאוג כבר שעכשיו חשיפה לשמש בכל מקום. מחסור בויטמין D  קשור גם לתחלואה מוגברת בסרטן, מחלות לב וכלי דם וסוכרת נעורים (טיפוס 1). רמות ויטמין D של 70-80 ננומול בסרום מבטיחות יותר בריאות מאשר  רמות  של 50 ננומול ופחות. במקביל צריך להיזהר, ובאותה מידה, מהסיכון של שתיית מים מופלרים ושל חשיפה לכספית, בין אם זו קורית עם החיסון המשולש כפי שהיה בשנים  עברו או מכל סיבה אחרת.  יתכן שחיסון משולש כפי שהוא מיוצר כיום, ללא תמירוסול מכיל כספית, פוגע פחות בילדים, אבל גם הוא אינו מציאה גדולה. בין ילדים שלא מקבלים חיסונים יש לאין ערוך פחות תחלואה בסרטן ומחלות לב בבגרותם מאשר בין ילדים שמקבלים חיסונים, ייתכנו 2-3 מקרים של מחלות כאלו על כל 5 ילדים שחוסנו לעומת 1 למאה אצל מבוגרים שלא חוסנו בילדותם.

מקורות

1) Cannell JJ. Autism and vitamin D.  Townsend Letter. Apr 2008:91-97.

2) הוכברג מ. טוקסיקולוגיה של פלואוריד – עד מתי יאלצו אותנו לשתות מים  רעילים. תזונה פלוס 65, אוקטובר 2006: 23-27.

3) הוכברג מ. מה מספרת הרשות למניעת מחלות (CDC) על החיסונים. תזונה פלוס 68, ספטמבר 2007: 25-27.

4)  הוכברג מ. ויטמין D מצמצם סיכון להתפתחות סרטן בגוף, בעיקר סרטן המעי הגס. חוברת תזונה פלוס נוכחית.

5) Muhle R, et al. The genetics of autism. Pediatrics 2004.

6) Le Couteur A, et al. A broader r phenotype of autism: the clinical spectrum in twins. J Child Psychol Psychiatry 1996 Oct; 37(7):785-801. Muhle R, et al. The genetics of autism. Pediatrics 2004.

6)77) Le Couteur A, et al. A broader r phenotype of autism: the clinical spectrum in twins. J Child Psychol Psychiatry 1996 Oct; 37(7):785-801.

 8)Kalueff AV, et al. The vitamin D neuroendocrine system as a target for novel neurotropic drugs. CNS Neural Disord Drug Targets 2006 Jun;5(3):363-7\9) Lainhart JF, et al. Head circumference and height in autism: a study by the Collaborative Program of Excellence in Autism. Am J Med Genet A 2006 Nov 3;140(21):2257-74.

10) KaplanP, et al. Williams syndrome: a distinct neurobehavioral disorder. J Child Neurol 2001 Mar;16(3):177-90.

11) Hollis BW. Circulating 25-hydroxyvitamin D levels indicative of vitamin D sufficiency: implications for establishing a new effective dietary intake recomandation for vitamin D. J Nutr 2005 Feb;135(2):317-22.

12) London EA, et al. The environs: an etiologic factor in autism: a new direction for research. Environ Health Perspect 2000 Jun;108 Suppl 3:401-4.

No author listed). Harmful effects of ultraviolet radiation. Council on Scientific Affairs. JAMA 1989 Jul 21;262(3):380-4.

Lips P. Vitamin D physiology. Prog Biophys Mol Biol 2006 Sep;92(1):4-8.13)

14) Vieth R. The pharmacology of vitamin  D including  fortification strategies. In: Feldman D, Pike IW, Glorieux FH, eds.Vitamin D. San Diego: Elsvier, 2005.

Eyles D, et al. Vitamin D3 and brain development. Neuroscience 2003;118(3):641-53.15)

16) Specker B. Vitamin D requirements during pregnancy. Am J Clin Nutr 2004 Dec;80(6 Suppl):1740S-7S.

17) O'loan I, et al. Vitamin D deficiency during various stages of pregnancy in the rat: its impact on development and behavior in adult offsprings. Psychoemunoendocrinology 2007 Apr;32(3):227-34

Hardan AY, et al. Brain volume in autism. J Child Neurol 2001 Jun;16(6):421-4.18)

19) Ashwood P, et al. The immune response in autism: a new frontier for autism research.  J Leukoc Biol 2006 Jul 80(1):1-15.

20) Burne TH, et al. Combined prenatal and chronic postnatal vitamin D deficiency in rats impairs prepulse inhibition  of acoustic startle. Physiol Behav 2004 Jun;81(4):651-5.

21) Kalueff AV, et al. Mechanisms of neuroprotective action of vitamin  D(3). Biochemistry (Mosc) 2004 Jul;69(7):738-41.

22) Kem JK, Jones AM. Evidence of toxicity. Oxidative stress, and neuronal insult in autism. J Toxicol Environ Health B Crit Rev 2006 Nov-Dec;9(6):485-99.

23) Kenny AM, et al. Effects of vitamin D supplementation  on strength' physical function, and health  perception in older community dwelling men. J Am Geriatric Sci 2003 Des;51(12):1762-7

24) Kipen E, et al. Bone density, vitamin D nutrition,  and parathyroid hormone levels in women with dementia. J Am Geriatr Soc 1995 Oct; 43(10):1088-91.

25) Vanlint S, et al. Vitamin D and fractures in people with intellectual disability. J Intellect Disabil Res 2006 Oct;50 (Pt 10):761-7.

26) Epstein S, Schneider AF. Drug and hormone effects on vitamin D metabolism. In Feldman D, Pike JW, Glorieux FH, eds. Vitamin D. San Diego: Elsevier; 2005.

27) Bouillon R, et al. Polyunsaturated fatty acids decrease the apparent affinity of vitamin D metabolism for human D-binding protein. J Steroid Biochem Mol Biol 1992 Sep;42(8)855-61.