תסמונת גילברט – כשמחלה גנטית היא יתרון

הגנטיקה המודרנית לא התחילה כפי שאנו מכירים אותה כיום. לפני כ-150 שנה הוציא נזיר גרמני בשם גרגור מנדל מאמר שולי על ניסיונותיו בהכלאות של אפונים. במאמרו תיאר מנדל את מסקנותיו בנוגע לכללי התורשה, או מה שידוע לנו כיום על גנים וסיווגן של מחלות כרצסיביות ודומיננטיות. בתקופתו, בני האדם לא ידעו על קיום המידע התורשתי ביחידות הנקראות כרומוזומים. כרומוזומים התגלו ע”י תומאס מורגן בתחילת המאה ה-20. באותה עת בני האדם לא ידעו מה הן מוטציות, מתי ואיך הן מופיעות ומה משמעותן וגם לא את מבנה הסליל הכפול של הדנ”א שהתגלה רק בשנות ה50 של המאה ה20.

DNA דנ"א. אילוסטרציה: Pete Linforth Pixabay
DNA דנ”א. אילוסטרציה: Pete Linforth Pixabay

הנחת היסוד הרווחת כיום היא שמוטציה היא שינוי או וריאציה של גן מסוים, בדרך כלל ע”י שינוי של נוקלאוטיד (אות בקוד הגנטי). כל אחד מאיתנו נושא שני עותקים מכל גן, אחד מכל הורה. ישנן תכונות רצסיביות שלהן אנו צריכים שני עותקים כדי להיות בעלי התכונה/מחלה וישנן מחלות שלהן מספיק עותק אחד על מנת לגרום לתופעה – מחלות דומיננטיות.

דרכי איפיון מוטציות ומחלות גנטיות

למרות שהתגליות של מנדל היו פורצות דרך והתוו את ההבנה הבסיסית שיש לנו על הקיום הביולוגי, הגנטיקה המודרנית מצייתת באופן מוגבל לעקרון הבינארי של רצסיבי -דומיננטי. ישנן מספר רב של דרכים לאפיין מוטציות ומחלות גנטיות. לדוגמה:

1. מיקום השינוי (ברמת הקוד בדנ”א, שינויים מבניים בכרומוזום, חוסר/עודף של כרומוזום מסוים המאפיין תסמונת דאון לדוגמה)
2. ממה נגרם השינוי? (כימיקלים,שינוי רנדומלי כחלק משכפול הדנ”א, קרינה וכו’)
3. מהו השינוי? (החלפה של נוקלאוטיד, מחיקה של נוקלאוטיד/מקטע, שכפול של מקטע)
4. האם לשינוי יש משמעות ברמת הדנ”א או התא?
5. מהו האפקט של השינוי? (Loss of function-LOF, gain of function-GOF)
6. איפה בתוך הקוד הגנטי נמצא השינוי?

ההנחה הרווחת – מחלות מתחלקות לרצסיביות ודומיננטיות

נפתח עם הסבר קצר על Loss of function-LOF, gain of function-GOF. בראייה הקלאסית, מחלות רצסיביות יובילו לאובדן פונקציונליות בעוד מחלות דומיננטיות יובילו לרכישת תכונות חדשות ע”י התא. לדוגמה, אם יש לאדם מוטציה שגורמת לתא להשתנות לסוג תא אחר מהר יותר, אזי מספיק שיש לאותו אדם עותק אחד בעייתי כדי לגרום לנזק – זהו המקרה באכונדרופלזיה. אכונדרופלזיה היא מחלה דומיננטית הגורמת לגמדות. לעומת זאת בLOF -אם יש לאדם גן אחר לדוגמה כזה המייצר חלבון, לרוב עותק אחד ממנו יספיק.  לדוגמה בסיסטיק פיברוזיס שהינה זוהי מחלה רצסיבית.

כפי שאמחיש במקרה שאציג, אנו רואים שגם ההנחה הזו בעייתית.  לדוגמה מקרי סרטן תורשתיים. רטינובלסטומה הוא גן שבדרך כלל מעכב תאים מלהשתכפל לפני הזמן. אך אובדן של עותק אחד בלבד מספיק כדי לגרום למחלה דומיננטית. לאנשים הנושאים את המוטציה, מספיק שבאופן רנדומלי תתרחש מוטציה לעותק השני בתא בודד, בכדי להוביל להתפתחות סרטן (גידול ברשתית העין שמופיע אצל ילדים). במקרים אחרים, אנו רואים שלא השינוי בחלבון אלא הכמות שלו היא זו שמובילה למחלה.

מה אם אובדן של תכונה הוא דווקא יתרון?

 TATA_box_mechanism coutesy of Wikipedia Luttysar creative commons 4.0 by sa
TATA_box_mechanism.Courtesy of Wikipedia Luttysar. License – creative commons 4.0 by sa

יש בגופנו כ20-25 אלף גנים בגוף המקודדים חלבונים (ופי כמה יותר חלבונים מזה). כמו כן, ישנם גנים שמקודדים חומרים אחרים (לדוגמה מרכיבי ריבוזומים). בכל גן ישנן מקטעים שמקודדים לחלבון “אקסונים” ואלו שאינם נקראים “אינטרונים”. האינטרונים משמשים לבקרה של ביטוי הגן, הם יכולים לקודד ncRNA. הם יכולים גם במקרים מסוימים להתרגם לחלבון.  בתחילתו של כל גן ישנו איזור קדם ממנו מתחיל השעתוק. תהליך ביטוי הגנים כולל מספר שלבים: בשעתוק אנו הופכים DNA לRNA. הRNA מתורגם לחלבונים על ידי ריבוזומים.

באיזור הקדם נקשרים מספר אנזימים- רנ”א פולימרז ופקטורי שעתוק. רק כאשר חלבון מסויים נדרש לתפקוד התא, יווצר קומפלקס של האנזימים ויתחיל תהליך השעתוק. לאיזור הקדם יש חלק קונסרבטיבי שמשותף לכל הגנים (נקרא TATA BOX בגלל החזרה, ועוד איזור הקרוי CAAT) ואיזורים שמשתנים בין גנים (Proximal control element). הTATA BOX נקרא כך משום שיש חזרה של בערך 30 אותיות של רצף הנוקלאוטידים TA. אנחנו יודעים יותר ויותר שמוטציות לא חייבות להיות בקוד של החלבון עצמו. הן יכולות להיות בגן אחר שמבקר את הגן שגורם למחלה למשל. או שהן יכולות להיות באינטרונים או באיזור הקדם כמו בדוגמאות של המופיליה ,B תסמונת X שביר וגם במקרה של תסמונת גילברט Gilbert’s syndrome (מכונה גם תסמונת ז’ילבר).

על המנגנון הביולוגי של תסמונת גילברט

ודאי תופתעו לדעת שאצל 7-4 אחוזים מהאוכלוסייה קיימת תסמונת זו ולרוב לא מודעים לכך. תסמונת גילברט או סינדרום גילברט תוארה לראשונה בשנת 1901 על ידי הגסטרואנטרולוג אוגוסט ניקולא ז’ילבר. התסמונת מתרחשת כאשר יש מוטציה בגן שנקרא UGT-1A המקודד את האנזים גלוקורונילטרנספרז. המוטציה היא חזרה נוספת של הרצף TA כך שהוא מופיע באיזור הקדם 7 במקום 6 חזרות. הדבר מוביל לפגיעה ביצור ביטוי הגן ויצור האנזים – רק 30% מרמת פעילותו הרגילה.

על תאי דם אדומים, ברזל ובילירובין

לתא דם אדום יש מחזור חיים של כ-120 יום. לאחר מכן הוא מפורק ע”י המערכת הרטיקולואנדותלית (מקרופאג’ים- תאי דם לבנים) בטחול או בכבד שם המרכיבים השונים ממחוזרים, החלבונים עוברים פירוק ונשלחים לכבד. הברזל מוצמד לחלבונים שנושאים ברזל וקבוצת ההם HEM, שיחד עם הברזל קושרת את החמצן שאנו נושמים, עוברת המרה למולקולה שנקראת בילירובין. בילירובין היא מולקולה הידרופובית, כזו עם מסיסות נמוכה במים ומסיסות גבוהה בליפידים. בילירובין צריכה לעבור לכבד לעיבוד נוסף אך בגלל תכונה זו היא נדרשת לחלבון שייקח אותה לשם ואינו מסיסה בדם. לשם כך משמש חלבון האלבומין.

Heme Breakdown. Illustration : Wikipedia cc-by-sa-3-Johndheathcote
Heme Breakdown. Illustration : Wikipedia cc-by-sa-3-Johndheathcote

כשאנו רוצים להפטר ממולקולה כלשהי הדרך המהירה לעשות זאת היא להפוך אותה למסיסה במים. לדוגמה תוצרי הפירוק של אקמול עוברים תהליך כזה לפני שיפונו בשתן. זהו המצב בתרופות ומולקולות רבות אחרות. הגוף עושה זאת ע”י הצמדה של מולקולה אחרת, הידרופילית למולקולה המקורית ובכך היא לוקחת “טרמפ” ויכולה לצאת מהגוף .

כאשר הבילירובין מגיע לכבד האנזים גלוקורונילטרנספרז מצמיד לו חומצה גלוקורונית (נגזרת של מולקולת סוכר) והוא הופך ל”בילירובין מצומד/ישיר”. אז הוא מופרש דרך דרכי המרה למערכת העיכול. לאחר מספר תהליכים הוא יוצא מהגוף בצואה ובשתן. כך הוא מעניק להם את צבעם הטיפוסי. אך מה יקרה במקרה של 7-4 אחוז מהאוכלוסייה שבגופם פעיל האנזים בשיעור של 30% בלבד? ובכן, בגופם יותר בילירובין יהיה בצורה הבלתי מצומדת שלו מאשר בצורה המצומדת כין אין די פעילות אנזימטית להצמיד את כל הבילירובין. לכן, הבילירובין יגרום לצהבת קלה, וכן לרגישות גבוהה יותר של הכבד לעומס כתוצאה מתרופות. אך בילירובין מלבד היותו תוצר פסולת, טומן בחובו יתרון נוסף כיוון שהוא נוגד חמצון רב עוצמה.

הפוטנציאל המועיל של בילירובין

תהליכים טבעיים רבים בגוף כמו מלחמה במזהמים, נשימה תאית במיטוכונדריה, בנייה והרס של חלבונים וכן חשיפה לקרינה וכימיקלים גורמת לשחרור של רדיקלים חופשיים. רדיקלים חופשיים הם מולקולות עם אלקטרון לא מזווג ולכן לא יציבות. כל מנת להפוך ליציבות הן “גונבות” אלקטרונים ממולקולות טבעיות שמרכיבות את התא כדוגמת ליפידים וחלבונים ובכך פעילויות שונות בתא נפגמות. זהו אחד המנגנונים של ההזקנות וגם של מחלות שונות כמו פרקינסון ומחלות לב וכלי דם. לגופנו יכולת טבעית לנטרל את הרדיקלים החופשיים עד מידה מסוימת. גם כימיקלים שאנו צורכים במזון, בעיקר אלו שבפירות, ירקות ואגוזים עושים זאת (ויטמיני C, E, A פוליפנולים).

פה, אפוא החיסרון הופך ליתרון. הכמות העודפת של בילירובין במחזור הדם פועלת כגורם מסייע לנטרול הרדיקלים חופשיים בנוסף למנגנונים של הגוף ואלו שמקורם בתזונה. בגלל שרמת הבילירובין בגוף תהיה גבוהה לאורך שנים, הנזק מרדיקלים חופשיים אצל אנשים עם המוטציה יהיה נמוך בממוצע מאצל אדם ללא הסינדרום.

מספר מחקרים ומטא-סקירות הראו מתאם שלילי בין רמת הסיכון של אדם ללקות במחלות לב וכלי דם לבין רמת הבילירובין הבלתי מצומד בדם. מספר השערות הוצעו בנוגע למנגנון הפעולה הספציפי: במקרה של טרשת עורקים: בטרשת עורקים מצטברים חומרים שומניים, המכונים רבדים טרשתיים, על הדפנות הפנימיות של העורקים. הרובד הטרשתי מתעבה, וכך עולה הסיכון שהוא ייסדק ויתבקע. כאשר אזור של רובד טרשתי מתבקע, נוצר סביבו קריש דם, בעזרתן של טסיות הדם. זה עלול לגרום לחסימה מוחלטת של העורק ולהביא בכך לאי אספקת דם וחמצן לרקמה, לדוגמא העורקים הכליליים באוטם שריר הלב 1.

אחד המנגנונים שהוצעו המסביר את הפחתת הסיכון הוא כי פעילותו של בילירובין כנוגד חמצון או פעילתו הישירה גורמת לטסיות הדם להשאר ברמת אקטיביות נמוכה יחסית. אך יכול להיות שהפעילות כנוגד חמצון מעכבת את התהליך הטרשתי עצמו שמקדים את החסימה המלאה. מנגנונים רבים בתוך התא שאחראים לתהליך הטרשתי מופעלים על ידי חלבונים וליפידים שעברו חמצון. לדוגמא LDL (“כולסטרול רע”) כאשר מחומצן מפעיל מסלול מטבולי הנקרא NF-κB המסלול אחראי להפעלה של מספר גנים המעודדים את התהליך הטרשתי והיווצרות הרובד. מחקר משנת 2002 שהשווה קבוצה של 50 איש עם תסמונת גילברט לעומת קבוצת ביקורת של כ-2300 איש מצא שכיחות של 2% של מחלות לב איסכמיות בלבד אצל האנשים עם תסמונת גילברט, לעומת שכיחות של 12.1% בקבוצת הביקורת2.

כמו כן ישנם דיווחים אנקדוטליים שונים באינטרנט, ללא רפרנס בספרות מדעית על מראה חיצוני צעיר יחסית לגיל הביולוגי אצל אנשים הנושאים את המוטציות. האבחון של סינדרום גילברט יכול להיעשות על ידי בדיקת דם של רמות הבילירובין. רמת הבילירובין הלא מצומד (בלתי ישיר) תהיה גבוהה יחד עם רמה תקינה של בילירובין המצומד (ישיר) וללא אינדיקציות אחרות שיעידו על מחלות אחרות המובילות לכך. החולים בתסמונת הם לרוב ללא סימפטומים. למרות זאת יכולה להתפתח צהבת קלה, בעיקר לאחר צום ממושך, מחלה או צריכת אלכוהול.

 

  1. Bilirubin, platelet activation and heart disease: A missing link to cardiovascular protection in Gilbert’s syndrome? Kundur, Avinash R. et al. Atherosclerosis, Volume 239, Issue 1, 73 – 84

 

  1. Vítek L, Jirsa M, Brodanová M, Kalab M, Marecek Z, Danzig V, Novotný L, Kotal P. Gilbert syndrome and ischemic heart disease: a protective effect of elevated bilirubin levels. Atherosclerosis. 2002 Feb;160(2):449-56. 

 

מאמר מאת ניצן בורק

 

 


דילוג לתוכן