חזית מחקר המיקרוביום: ממצאי מחקר חדש מעלים כי חיידקי המעיים עשויים להשפיע על תהליכי ההתפתחות של מחלת ALS
ALS הינה מחלה קשה של ניוון שרירים שאין לה מרפא אשר פוגעת בתאי העצב התנועתיים, ומובילה לשיתוק שמתפשט בהדרגה לכל חלקי הגוף.
מחקר חדש בעכברים שערכו מדעני מכון ויצמן ברחובות עולה כי חיידקי מעיים המצויים בגופנו, עשויים להשפיע על התפתחות מחלה קשה זו. כפי שדווח היום בכתב-העת המדעי Nature, תסמיני המחלה האטו לאחר שעכברים שהונדסו גנטית לפתח מחלה דמוית ALS, קיבלו זנים מסוימים של חיידקי מעיים או חומרים המופרשים על ידי חיידקים אלה. כמו כן, תוצאות מחקר ראשוניות מצביעות על כך כי הממצאים עשויים להיות תקפים גם לבני אדם החולים ב-ALS.
"המטרה המחקרית ארוכת-הטווח שלנו היא לחשוף את השפעתם של חיידקי המעיים על גוף האדם – במצבי בריאות וחולי. ההשפעה של חיידקים אלה על המוח מהווה מבחינתנו חזית מחקר חדשה ומרתקת", אומר פרופ' ערן אלינב שקבוצתו במחלקה לאימונולוגיה הובילה את המחקר ביחד עם קבוצתו של פרופ' ערן סגל מהמחלקה למדעי המחשב ומתמטיקה שימושית. "לאור התרבות העדויות לכך שחיידקי המעיים משפיעים על תפקוד המוח ועל מחלותיו, החלטנו לבחון האם הם משחקים תפקיד ב-ALS", מוסיף פרופ' סגל. החוקרים הבתר-דוקטוריאליים ד"ר ערן בלכר וד"ר סטברוס בשיארדס ומדענית הסגל ד"ר חגית שפירו, שלושתם ממעבדתו של פרופ' אלינב, הובילו מחקר זה, בשיתוף עם ד"ר דפנה רוטשילד, חוקרת בתר-דוקטוריאלית במעבדתו של פרופ' סגל, ד"ר מרק גוטקין, מנהל מרפאת ALS במרכז הרפואי הדסה בירושלים, וחוקרים נוספים במכון ויצמן למדע ומחוצה לו.
מדעני מכון ויצמן הראו בתחילה בסדרת ניסויים שחלה החמרה בתסמינים של מחלה דמוית ALS בעכברים מהונדסים, לאחר שקיבלו אנטיביוטיקה שהשמידה חלק ניכר מחיידקי המעיים שלהם. המדענים גילו כי לגדל עכברים אלה בתנאים סטריליים, ללא חיידקי מעיים כלל, היא משימה קשה ביותר, שכן בהיעדרם – שיעורי השרידות שלהם היו נמוכים ביותר. ממצאים אלה הצביעו על אפשרות של קשר בין שינויים בחיידקי המעיים לבין האצת התפתחות ALS בעכברים שהונדסו גנטית לפתח מחלה זו.
המדענים בודדו את זני החיידקים שאיתרו ונתנו אותם לעכברים עם נטייה ל-ALS כסוג של 'תוסף מזון פרוביוטי'. חלק מהזנים השפיעו על המחלה לרעה, אך זן אחד האט את מהלך המחלה והאריך את חייהם של העכברים"
בעזרת שיטות חישוביות מתקדמות, איפיינו המדענים את הרכב חיידקי המעיים ואת אופן פעילותם בעכברים עם ALS והשוו אותם לאלה של עכברים רגילים. הם זיהו 11 זני חיידקים שעברו שינוי בעכברים עם נטייה ל-ALS כאשר מחלתם החמירה או אף לפני שפיתחו תסמינים מובהקים של המחלה. המדענים בודדו את הזנים האלה ונתנו אותם – כל זן בנפרד – לעכברים עם הנטייה ל-ALS, כסוג של "תוסף מזון פרוביוטי", לאחר שטופלו באנטיביוטיקה. חלק מהזנים השפיעו על המחלה לרעה, אך זן אחד, Akkermansia muciniphila, האט את מהלך המחלה והאריך את חייהם של העכברים.
במטרה לחשוף את המנגנון שבאמצעותו השפיע זן חיידקים זה על המחלה, בדקו המדענים אלפי מולקולות קטנות המופרשות על-ידי חיידקי המעיים. מכולם הם בחרו להתמקד במולקולה הקרויה ניקוטינמיד או בקיצור NAM: הרמות של מולקולה זו בדם ובנוזל המוח והשדרה של העכברים עם הנטייה ל-ALS ירדו לאחר הטיפול האנטיביוטי, אך עלו לאחר שהעכברים קיבלו את החיידק Akkermansia, שהפריש כמויות גדולות של המולקולה. על מנת לאשר כי NAM אכן עשוי להאט את התפתחות המחלה, המדענים הזריקו אותה באופן רציף לעכברים עם הנטייה ל-ALS. מצבם של עכברים אלה השתפר משמעותית. בחינת ביטוי הגנים במוח של עכברים אלה הראתה כיNAM שיפרה כנראה את פעילותם של תאי העצב התנועתיים שלהם.
על מנת לבדוק האם הממצאים בעכברים עשויים להיות רלוונטים גם לבני אדם, בדקו המדענים את חיידקי המעיים ואת הרמות של חומרים שונים בדמם של 37 בני אדם החולים ב-ALS, והשוו את התוצאות עם אלה של בני משפחותיהם החיים איתם תחת אותה קורת גג. ניתוח גנומי הצביע על כך כי הרכב חיידקי המעיים ופעילותם היו שונים בחולי ALS בהשוואה לאנשים בריאים. יתר על כן, פעילותם של גנים רבים המעורבים ביצירת NAM בחיידקים היתה נמוכה במיוחד בחולי ALS. גם בדיקת החומרים בדם הצביעה על דפוס ייחודי ושונה בחולי ALS עם הבדל משמעותי ברמות של מולקולות ביניים המעורבות ביצירת NAM בחולים אלה בהשוואה לאנשים בריאים. לבסוף, כאשר בדקו המדענים את רמות ה-NAM ב-60 חולי ALS, התברר כי רמות אלה היו נמוכות בהשוואה לאנשים בריאים – גם בדם וגם בנוזל המוח והשדרה – ונמצא מתאם בין הירידה ברמות ה-NAM לבין חולשת השרירים בחולים אלה.
"הממצאים מהווים צעד ראשוני בלבד לקראת ההבנה כיצד חיידקי המעיים עשויים להשפיע על ALS", מבהיר פרופ' אלינב. "אך בעתיד אפשר אולי יהיה לפתח שיטות טיפול חדשות למחלה שיסתמכו על שינויים בחיידקי המעיים".
במחקר השתתפו אוריה מור, ד"ר מלי דורי-בכש, ד"ר כריסטיאן קליימאייר, קלאודיה מוראסי, יותם הרניק, מאיה צור, רותם בן זאב, ד"ר דניס קויאטקובסקי, ד"ר ניב זמורה, יותם כהן וד"ר נירה עמר מהמחלקה לאימונולוגיה; נועם בר ויצחק לוי מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא והמחלקה למדעי המחשב ומתמטיקה שימושית; פרופ' מיכל שוורץ מהמחלקה לנוירוביולוגיה; טבי מלמן וד"ר אלכסנדר ברנדיס מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים; ד"ר ענבל ביטון, ד"ר יעל קופרמן, ד"ר מיכאל צורי ופרופ' אלון הרמלין מהמחלקה למשאבים וטרינריים; מיכל צברי מהמחלקה לנוירולוגיה, המרכז הרפואי הדסה; לינור אלפחל ופרופ' אדריאן ישראלסון מהמחלקה לפיזיולוגיה וביולוגיה של התא, אוניברסיטת בן-גוריון בנגב; וד"ר ליסה אריקה, ד"ר מלין יוהנסון ופרופ' גונאר הנסון מאוניברסיטת גוטנבורג שבשבדיה.
